公募研究

公募研究 岩間 厚志(千葉大学・医学系研究科・教授)

研究課題名 癌幹細胞の特性維持に関わる長鎖非蛋白コードRNAの同定と新規治療標的としての検討
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

白血病原因遺伝子産物によって白血病幹細胞特異的に転写が活性化されるlong noncoding RNA (lncRNA)のプロファイルをもとに、白血病幹細胞の特性維持に果たすlncRNAの機能を明らかにする。また、これらのlncRNAとクロマチン制御分子、特にポリコーム群ヒストン修飾複合体とのクロストークを解析し、癌幹細胞のエピジェネティクスの新領域を開拓するとともに、新規治療標的としてのlincRNAの可能性を追求する。

下野 洋平(神戸大学・医学研究科・准教授) 

研究課題名 乳がん幹細胞特異的マイクロRNAを指標としたニッチ関連細胞表面蛋白の解析
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

ヒト乳がん組織中に存在する「乳がん幹細胞」の特徴を明らかにすることは、がんの発生、進展および治療抵抗性の機構の解明のために重要である。特に細胞表面タンパク質は、がんの治療標的としても期待されている。本研究では、ヒト乳がん手術検体をマウスに移植した各種のヒト乳がん異種移植マウスを活用し、ヒト乳がん幹細胞の腫瘍形成能や転移能に関わる細胞表面タンパク質の同定と機能解析を行うことで、ヒト乳がん幹細胞を標的とする治療法の開発に貢献することを目指す。

地主 将久(北海道大学・遺伝子病制御研究所・准教授)

研究課題名 癌幹細胞によるミエロイド細胞活性を介した発癌促進機構
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

本研究では、抗がん剤への腫瘍応答性を規定する機序として、腫瘍内ミエロイド細胞が抗がん剤刺激によるストレス応答に応じて、刺激特異的な「癌幹細胞誘導・活性リガンド」発現を誘発することで、癌幹細胞形質の発現・誘導を介した発癌活性、転移活性および治療抵抗性の獲得の可能性を仮説として設定し、研究を展開する。これらの解析により、がん微小環境中の「免疫ニッチ」と癌幹細胞様活性様式への誘導の分子メカニズムに関し新たな知見を得ること、腫瘍ミエロイド細胞由来のがん幹細胞誘導因子を標的とした新たな治療法開発に道を拓くことを主要目標に据え、研究を展開する。

秀 拓一郎(熊本大学・医学部附属病院・助教)

研究課題名 マイクロRNAを基にした膠芽腫幹細胞ニッチを標的とした新規治療法の創出
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

膠芽腫は最も悪性度の高いがんの一つであり平均生存期間はいまだ1年程度である。膠芽腫は脳の特殊性から境界部分を含め広く取り除くことはできず、腫瘍本体部分の摘出にとどまることが多い。放射線化学治療を追加しても、腫瘍摘出腔周囲からの再発が多いことから治療抵抗性で再発の原因となる膠芽腫幹細胞および膠芽腫幹細胞ニッチが摘出腔周囲に残存していると考えられる。この境界領域で特異的に変化するマイクロRNAを同定し機能解析を行い、膠芽腫幹細胞と膠芽腫幹細胞ニッチを標的とした新規治療法の開発が目的であり、膠芽腫患者の予後とQOLの改善に貢献したい。

松村 到(近畿大学・医学部・教授)

研究課題名 CML幹細胞における細胞周期解析と新治療法開発に向けた研究
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

慢性骨髄性白血病(CML)は染色体転座によって造血幹細胞レベルの細胞にbcr/abl が形成され、過剰な生存・増殖をもたらすことで発症する。Imatinibをはじめとするチロシンキナーゼ阻害剤( TKI)は、bcr/ablの活性を選択的に抑制することで慢性期CMLの予後を劇的に改善した。しかしながら、TKI内服を中止するとその多くが再発してくることから、疾患のヒエラルキーの頂点にあるCML幹細胞はTKI抵抗性であり、体内に残存していると考えられる。本研究では、CMLの根絶に向けた取り組みとして、TKI投与中に体内に残存するCML幹細胞の生物学的・分子遺伝学的な特性や生体内動態を解明し、新規治療法開発の基盤とする研究を目指す。

安永 晋一郎(広島大学・原爆放射線医科学研究所・助教)

研究課題名 Geminin発現制御による白血病幹細胞の活性制御機構の解析
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

Gemininは、細胞の増殖と分化を制御する鍵分子である。研究代表者は、造血幹細胞の活性制御において重要な転写制御因子であるポリコーム複合体1とHoxが共にユビキチン化を介してGemininタンパク質を分解に導くという新たな分子機能を持つことを発見し、Gemininタンパク質の発現レベルが、造血幹細胞の活性を支持する役割の一端を担っていることを明らかにした。本研究では、白血病幹細胞の分子制御機構におけるGemininの役割を同定し、その発現レベルを操作することにより白血病幹細胞活性を制御することを可能にし、新たな白血病幹細胞を標的とした治療法の開発に基盤理論を提供したいと考えている。

千葉 勉(京都大学・医学研究科・教授)

研究課題名 「癌幹細胞」と「正常間細胞」を区別する特異的マーカー同定とそれを育むニッチの解析
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

これまでに知られている癌幹細胞マーカーは、正常組織幹細胞にも発現していることが多い。それらの癌幹細胞マーカーを標的として治療を行うと、正常組織幹細胞も傷害をうけて重大な副作用が生じる可能性が高い。この問題を解決するためには、癌幹細胞を正常組織幹細胞から区別する「癌幹細胞特異的マーカー」を同定し、利用することが重要である。Dclk1は、「癌幹細胞特異的マーカー」としてはたらくユニークな因子であることが、大腸癌モデルマウスを用いた検討で明らかになった。本研究では、Dclk1を手がかりとして癌幹細胞が維持される機構をニッチとの関わりも含めて検討し、新たな癌幹細胞治療の標的を探りたい。

日笠 弘基(九州大学・生体防御医学研究所・助教)

研究課題名 YAP/TAZ活性化細胞の同定とそれを標的にした薬剤の開発
研究区分 研究項目A01
研究期間 平成25年度~平成26年度

癌抑制シグナル・Hippo経路の主な抑制標的である転写共役因子YAP/TAZは、癌幹細胞の自己複製に関わり、Hippo経路破綻による発癌に対して理想的な治療標的である。本研究では、内在性YAP/TAZの転写活性を定量化・視覚化できるレポーターシステムを利用して、YAP/TAZ阻害剤の開発、生体内でのYAP/TAZ活性化細胞の同定および、種々の刺激におけるYAP/TAZ活性化機構を解明することで、癌の治療戦略に貢献することを目指す。

土屋 輝一郎(東京医科歯科大学・医学部附属病院・講師)

研究課題名 ヒト大腸上皮培養による大腸癌幹細胞の分化破綻機構解析
研究区分 研究項目A02
研究期間 平成25年度~平成26年度

我々は世界で初めてマウス大腸上皮細胞の3次元初代培養、正常幹細胞の可視化に成功した。本計画では、この系をさらに応用し癌化モデルを作成し、正常幹細胞由来癌幹細胞の形成を空間的・経時的に解析することで癌幹細胞の特異性、機能維持機構を解明することを目的とする。さらにヒト大腸上皮細胞も内視鏡からの生検検体を用いて培養し、体外で腸内環境モデルの構築を試みており、疾患患者からの体外病態モデルにより直接上皮幹細胞の機能解析、癌幹細胞転換機構を解析することで病態の解明を目指す。

平尾 敦(金沢大学・がん研究所・教授)

研究課題名 がん幹細胞性獲得・維持機構とニッチシグナルのクロストーク
研究区分 研究項目A02
研究期間 平成25年度~平成26年度

本研究では、mTORシグナルを中心として、がん幹細胞制御の分子基盤の解明を進める。特に、がん幹細胞形質の獲得・維持のためのニッチシグナルを特定することを目標とする。白血病と脳腫瘍を含め様々ながん種における本シグナルの活性化制御メカニズムとがん幹細胞動態における役割を解析する。同時に正常幹細胞の解析を進め、幹細胞とがんの共通性と相違点を見極めたい。本研究の成果は、がん幹細胞の本質を見極めることにつながり、学術の発展と医療向上に寄与することが期待される。

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